A EFICÁCIA DA ELETROACUPUNTURA NA ISQUEMIA CEREBRAL– REVISÃO DE LITERATURA. by Tayana Costa de Almeida

A EFICÁCIA DA ELETROACUPUNTURA NA ISQUEMIA CEREBRAL– REVISÃO DE LITERATURA

THE EFFECTIVENESS OF CEREBRAL ISCHEMIA IN ELECTROACUPUNCTURE - LITERATURE REVIEW

RESUMO

Muitas neuropatologias influenciam as atividades de vida diária da população, e nelas se incluem o acidente vascular cerebral isquêmico. O sistema endocanabinóide incluindo seus receptores agonistas e antagonistas tem sido implicado na patofisiologia desta doença, e pode ser um alvo para intervenção terapêutica. Este trabalho visa analisar artigos que usaram a eletroacupuntura como meio de ativação para ocasionar ou modular o pré-condicionamento do cérebro através do sistema endocanabinóide no AVC isquêmico. Nossos achados demonstram que o pré-condicionamento com EA protege fortemente o cérebro da isquemia cerebral através de vias já conhecidas pela medicina ocidental. Mas que estudos clínicos devem ser direcionados para verificar a eficácia em humanos.

ABSTRACT

Many neuropathologies influence the activities of daily living of the population, and they include the stroke. The endocannabinoid system including its receptor agonists and antagonists have been implicated in the pathophysiology of this disease and may be a target for therapeutic intervention. This paper aims to examine articles that used electroacupuncture as a means to activate or modulate the preconditioning of brain through the endocannabinoid system in ischemic stroke. Our findings suggest that preconditioning with EA strongly protects the brain from cerebral ischemia through pathways already known to Western medicine. But that clinical studies should be directed to verify the effectiveness in humans.

INTRODUÇÃO

O Acidente Vascular Cerebral (AVC) é responsável por taxas cada vez mais elevados de mortalidade e incapacidade no mundo.¹ Aproximadamente dois milhões de pessoas sofrem de acidente vascular cerebral, pela primeira vez, na China a cada ano.² No Brasil a taxa hospitalar bruta de mortalidade pelo AVC foi de 34,3%.⁴⁹ O AVC Isquêmico  é provocado por uma interrupção aguda, completa e prolongada do fluxo arterial no cérebro caracterizada por enfarte do tecido residual e que receptores canabinóides estão envolvidos na patologia. ³^,4,5 alta incidência de sequelas (50%) pós-AVC traz um fardo pesado para os pacientes e seus cuidadores.^¹ As estratégias de intervenção são importantes para obter uma melhor compreensão dos mecanismos de neuroproteção do cérebro nesta patologia.² Em estudos anteriores demonstraram que o tratamento prévio com eletroacupuntura (EA) no acuponto Baihui (GV 20) induz rápida tolerância a isquemia cerebral.⁴ Sendo que a acupuntura tem sido amplamente utilizada nas comunidades de reabilitação pós-AVC na China.¹ No entanto, as bases subjacentes dos mecanismos ainda não são totalmente compreendido e são necessárias mais provas para pré-tratamento EA para ser aceito clinicamente. Nos parágrafos seguintes, vamos atualizar os resultados científicos sobre o papel da eletroacupuntura como neuroprotetora nos receptores canabinóides como reguladores potenciais do sistema nervoso após acidente vascular cerebral isquêmico. Tendo como base as citações acima, o objetivo deste trabalho é revisar artigos científicos experimentais a fim de analisar a eficácia da eletroacupuntura no pré-tratamento da isquemia cerebral.

MATERIAIS E METODOS

A revisão dos artigos foi focada nos períodos de 2009-2012 sobre a utilização da Eletroacupuntura no pré-tratamento de doenças neurológicas. As fontes pesquisadas foram: PUBMED; LILACS; CAPES e PEDro. As palavras chaves utilizadas foram: Acupuncture; stroke; electroacupuncture; cerebral ischemicinjury; neurologicaldiseases, pretreatment. Inicialmente, foram identificados 90 artigos. Em primeira análise, excluíram-se os artigos de revisão, priorizando apenas artigos com estudos experimentais, depois os encontrados em mais de uma fonte de informação ou duplicados, resultando em uma seleção de 10 artigos. Após segunda análise, foram selecionados 3 estudos, que atenderam aos critérios de inclusão como ser experimental, duplo-cego, randomizados e controlados e tratar-se de pré-condionamento, eletroacupunturas e a patologia ser especificamente isquemia cerebral. Para esta revisão as publicações foram primárias, no idioma inglês com textos disponíveis on-line, na íntegra. Os artigos foram analisados de forma sistemática. Onde se fez a inter-relação de dados e a organização dos mesmos a fim de obter os resultados corretos dos artigos e discutindo os resultados e duvidas entre os autores. Em seguida os dados foram organizados por meio do programa da Microsoft Word.

RESULTADOS

Em relação aos 3 artigos selecionados um foi selecionado de 2009, um de 2010 e outro de 2012, todos Chineses. O tipo de estudo predominante foi o duplo cego, randomizado controlado a técnica utilizada para o pré-condicionamento foi a eletroacupuntura. Todos os três artigos são experimentais controlados em ratos machos e as pesquisas foram aprovadas pelos seus respectivos comitês de ética. (referencias). O primeiro artigo analisado avaliou o pré-condicionamento com a Eletroacupuntura (EA) na isquemia cerebral sobre a expressão do receptor nicotínico a7 da acetilcolina (a7nAChR). E também investigaram o papel da alta mobilidade do grupo caixa 1 (HMGB1)^7. Neste estudo a população foi de ratos machos, com ambiente controlado. Foram divididos em 3 grupos: controle (Sham), modelo de oclusão da artéria média (MCAO) e Eletroacupuntura (EA) + MCAO. O grupo EA + MCAO recebeu um pré-condicionamento por cinco dias com EA no acuponto "Baihui (VG 20)" 24 h antes da isquemia cerebral focal. Os autores também avaliaram o efeito neuroprotetor do a7nAChR através do seu agonista PHA543613 e do seu antagonista a-bungarotoxina (a-BGT). Dividiram então em novos grupos: MCAO, PHA-543613+MCAO, Vehicle+MCAO, para o pré-tratamento com PHA543613, e Sham, MCAO, EA+MCAO, a-BGT+EA, Vehicle+EA, a-BGT+MCAO, para o efeito da a-BGT sobre EA. O segundo artigo encontrado avaliou se o pré-condicionamento com EA na isquemia induzida envolveria a via da regulação extracelular-kinase1/2 (ERK1/2) e saber se essa via seria mediada pelo receptor canabinoide tipo 1 (CB1R).⁸ Os grupos foram divididos igualmente ao artigo anterior: controle (Sham), modelo de oclusão da artéria média (MCAO) e Eletroacupuntura (EA) + MCAO. Os animais do grupo EA + MCAO foram pré-condicionamento com EA durante 5 dias, e submetido a MCAO às 24 horas após o final do pré-tratamento. Nesse mesmo artigo os autores analisaram também o efeito neuroprotetor do U0126 (MEK inibidor) induzido pelo pré-tratamento com EA. Assim sendo dividiu randomicamente em um segundo experimento os ratos em 6 grupos: Sham, MCAO, EA+MCAO, U0126+MCAO, U0126+EA e Vehicle+EA. O terceiro artigo teve como objetivo investigar o envolvimentodo sistema endocanabinóide na neuroprotecção precoce conferida pelo pré-tratamento com EA. ⁶ Para avaliar o efeito da AM251 na neuroproteção induzida pelo pré-tratamento com EA os autores dividiram nos seguintes grupos: MCAO, EA+MCAO, AM251+MCAO, vehicle+EA e AM251+EA. Num segundo experimento para determinar o efeito regulador do pré-tratamento com EA no sistema endocabinóide antes da isquemia, os ratos foram divididos aleatoriamente em 3 grupos: Sham, SP (pentobarbital sódico) e Ea. Em um terceito experimento analisaram o efeito neuroprotetor da administração de endocabinoides (2-AG). E em um quarto experimentopara elucidar melhor o papel do receptor  canabinoide tipo 1 (CB1) na neuroproteção induzida pela EA resolveram investigar o papel do siRNA. Ora apenas com EA e após o seu efeito na isquemia cerebral. Dividindo em 2 fases: shams, siRNA, siRNA-c (controle siRNA), siRNA+EA, e siRNA-c+EA. E após em: MCAO, EA+MCAO, siRNA+EA+MCAO e siRNA-c+EA+MCAO.

DISCUSSÃO

Já se sabe que a acupuntura tem um efeito analgésico^9,10,11,12  antidepressivo^13,14,15,16, na insônia^17,18,19, enxaqueca^20,21,22 e Traumatismo Crânio Encefálico (TCE).^23,24,25 Mas os artigos analisados em questão vêem outra função para a Acupuntura, uma função mais focada na bioquímica neural e no pré-condicionamento e de que forma isso acontece. Sabe-se que a interação do sistema nervoso com o sistema imune é vital para a modulação das respostas imunológicas e para o controle inflamatório.²⁶ Como resultados desses estudos o primeiro artigo demonstrou que a expressão de α7nAChR diminui significativamente após a reperfusão. O pré-tratamento com EA preveniu a redução da expressão neuronal de α7nAChR após a reperfusão na penumbra isquémica.  A Eletroacupuntura em humanos pode melhorar o efeito terapêutico da paralisia espástica, após acidente vascular cerebral, e que o mecanismo pode ser verificado no conteúdo de glutamato e ácido gama-amino-butírico (GABA) no soro sanguineo.³⁵ Mas uma meta-análise rigorosa de dados, de estudos randomizados placebo-controlados, não mostram um efeito positivo da acupuntura como um tratamento para a recuperação funcional após o AVC em humanos.³⁶ ao contrario do que outros estudos dizem que a  EA em pontos da cabeça pode ativar as áreas motoras cerebrais bilateralmente e induzir a excitação do tecido nervoso relacionado ao movimento, e a ativação de outras regiões demonstraram que a reorganização da função motora lesada era um comportamento da rede neural, e que a acupuntura pode agir em vários aspectos da rede neural, assim sendo a EA pode contribuir para a recuperação da função motora.^37,38 A via colinérgica é um mecanismo neural anti-inflamatório pelo α7nAChR-dependente que supre a resposta inflamatória²⁷ oferecendo assim a oportunidade no tratamento do AVC. Esse efeito neuroprotetor também já foi citado em vários estudos²⁸ mas com EA ainda são poucos os estudos, mas indicam que pode proporcionar um pré-condicionamento no AVC.³⁰ O pré-tratamento com PHA-543613 proporcionou efeitos neuroprotetores contra danos isquemicos. Além disso, o pré-tratamento com EA reduziuo volume do enfarte, melhorou o resultado neurológico, inibiu a apoptose neuronal e HMGB1 após a reperfusão e os efeitos benéficos foram atenuados pelo α-BGT. Os níveis de HMGB1 no plasma e no tecido cerebral foram correlacionados como número de neurónios apoptóticos na penumbra isquemica.⁷ Na fisiopatologia da isquemia-reperfusãocerebral, o HMGB1é a liberaçãodos neurônioslogo após o inicio da lesãoisquêmica,e atua comoum mediadorque liga odano cerebralagudo e crônico aprocessos inflamatórios.²⁹ Estudos indicam que o HMGB1 esta envolvido com a neuroproteção cerebral.^39,40,41 No segundo estudo eles observaram que o pré-tratamento com EA reduziu os volumes do infarto cerebral e melhorou a evolução neurológica,  após 24h da reperfusão. O bloqueio de CB1R por AM251 inverteu a supra-regulação de pERK1/2 de expressão induzida pelo pré-tratamento com EA.⁸ estudos realizado também encontraram um efeito neuroprotetor do cérebro com a supra-regulação da expressão da ERK.^42,43,44. Alguns autores relatam o envolvimento da ERK 1/2 no desenvolvimento do pré-condicionamento na isquemia cerebral  embora o papel da ativação da ERK 1/2 emisquemia cerebral elesão de reperfusãopermanece emcontroversa, a maioria dos estudos verificaramo papel da ERK 1/2 como umavia de sinalizaçãode proteçãoimportanteno processo dereperfusão.^31,32 O terceiro artigo também teve resultados positivos em relação ao pré-tratamento com EA. Pré-tratamento com EA reduziu o tamanho do enfarte, melhorou oresultado neurológico, e inibiua apoptoseneuronal, 24 horas ou 7 diasapós a reperfusão. O pré-tratamento com EAregulaa expressãoneuronaldoreceptorCB1no cérebrode ratoe teve um aumento de endocanabinóide no tecido cerebral, tendo assim um prognóstico neurológico melhorado.⁶ Os receptores CB1 não modulam diretamente a sinalização do receptor canabinóide, elas afetam uma variedade de  proteínas, incluindo canais  iônicos, receptores acoplados à proteína G e enzimas.³³  O que pode ter justificado a diminuição da apoptose neural. O sistema canabinóide tende a exercer um papel modulador no processo de neuroproteção e plasticidade neuronal. Os canabinóides são considerados mediadores chaves na patofisiologia de doenças inflamatórias, incluindo a aterosclerose. Em particular, elestêm sido mostrados para reduzir a lesão isquêmicaapóseventos cardiovasculares agudos, tais como o enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico. Estas propriedades protetoras e anti-inflamatórios nos tecidos periféricos podem ter envolvimento com os receptores CB1 e CB2.³⁴ A presença do endocanabinóide no sistema nervoso central, em conjunto com níveis elevados de expressão de CB1, sugere que o sistema endocanabinóide é um importante modulador da neuroinflamação. Em determinadas condições, a ativação de receptores CB1 nos vasos sanguíneos cerebrais podem ter efeitos benéficos anti-isquémicos e mediam efeitos neurotóxicos⁴⁵. E que seu receptores canabioides CB1 e CB2 podem ser um alvo para a intervenção terapêutica.⁴⁶

CONCLUSÃO

Estes dados demonstram que o pré-condicionamento com EA protege fortemente o cérebro, através de vias já conhecidas pela medicina ocidental, mas que são exploradas e estudadas apenas através de fármacos. Ainda não se pode afirmar que a EA é eficaz na reabilitação do AVC. Sabe-se que em pesquisas clínicas feitas em humanos,  para tratar funcionalmente as sequelas de  AVC, não concluiram provas suficientes para se ter um resultado positivo³⁶. Outras pesquisas dizem que que a acupuntura combinada com exercício físico é eficaz para a dor do ombro após acidente vascular cerebral⁴⁷ assim como a indicação do tratamento com acupuntura pode ter um efeito benéfico sobre a capacidade de pacientes com AVC agudo para realizar atividades da vida diária e melhora na sua qualidade relacionada com a saúde⁴⁸.  Mas comprova-se que ela tem um efeito bioquímico que auxilia no pré-condicionamento do cérebro contra a isquemia. Pode-se observar que a EA aumenta a produção de endocabinóides e isso causou um efeito neuroprotetor contra a isquemia cerebral através de receptores CB1. A Eletroacupuntura inibe aHMGB1 através da ativação da α7nAChR em ratos o que sugere um grande potencial neuroprotetor e anti-inflamatório. Além de também comprovar a participação da via da ERK1/2 atraves do receptor CB1 no pré-condicionamento da isquemia cerebral. Esses dados ressaltam as vias de ativação para tratamento em relação ao pré-condicionamento e que a EA teve seu efeito neuroprotetor e ativador destas vias. Ainda há necessidade de se descobrir por qual mecanismo exato da sinalização da ativação das cascatas pela utilização da EA. E por quanto tempo após a ocorrencia da isquemia a EA estaria ativando ou interferindo nestas cascatas neuroprotetoras e se o efeito ocasionado em animais seriam os mesmos em humanos. Para só então ter essa terapia como um mediador anti-inflamatório de pré-condicionamento, não farmacológico, nas intervenções hospitalares e pesquisar-se mais da sua prática clínica em humanos e de como a acupuntura poderia ser utilizada como um método preventivo ou reabilitador das sequelas da isquemia cerebral.

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